Italianul numărul unu mondial, care împlinește vineri 23 de ani, nu a trecut niciodată de turul al treilea la Cincinnati, dar speră să-și îmbunătățească această performanță în această săptămână.
Victoria în puțin sub două ore este cea de-a 25-a a sezonului pentru Sinner, la ultimul mare test înainte de startul US Open din 26 august.
Capul de serie nu a mai pierdut înainte de faza sferturilor de finală la niciun eveniment de la Masters 1000 Shanghai, în octombrie anul trecut.
Adolescentul Alex Michelsen a fost învins după 42 de erori neforțate.
"A fost un meci greu", a declarat Sinner. "Trebuia să încep să simt condițiile și să mă obișnuiesc cu ele.
"Sunt foarte fericit să fiu în runda următoare. M-am luptat aici în anii trecuți. Dar astăzi am rămas pozitivă și asta m-a ajutat în victorie."
Sinner, care a ratat Jocurile Olimpice de la Paris din cauza unei amigdalite și a ieșit săptămâna trecută în sferturile de finală de la Montreal, a spus că nu a fost la cel mai bun nivel.
"Nu sunt încă la 100%, dar obiectivul principal este US Open", a spus el. "Am o săptămână (după Cincinnati) pentru a mă pregăti în cel mai bun mod posibil.
"Meciurile pe care le pot juca aici mă vor ajuta la Open".
Stefano Tsitsipas, al nouălea favorit, a jucat pentru prima dată de când s-a despărțit săptămâna trecută de tatăl său ca antrenor, grecul întorcând situația într-o manieră dramatică pentru a ajunge în turul al doilea cu 4-6, 6-4, 6-3 cu Jan-Lennard Struff.
Finalistul din 2022 de la Cincinnati și-a încheiat victoria cu o pereche de ași.
Tsitsipas a încheiat cu 31 de lovituri câștigătoare, în timp ce germanul Struff a fost împiedicat de cele 48 de erori neforțate pe care le-a comis, inclusiv 10 duble greșeli.
"Am fost într-o mare stare de flux pe serviciul meu la sfârșitul meciului", a spus Tsitsipas. "Am arătat o mulțime de îmbunătățiri care au contribuit la jocul meu.
"Când am fost la pământ, am continuat să lupt, am recuperat break-ul și mi-am dat seama ce ar putea funcționa. Mi-am asumat câteva șanse și am ajuns în avantaj.
"Am dat un impuls masiv pentru a închide meciul, mi-am amestecat jocul și asta a dat roade."
Danezul Holger Rune a câștigat primul său meci din carieră aici la a treia încercare, învingându-l pe italianul Matteo Berrettini, fost în top 10, cu 2-6, 6-1, 6-4.
Victoria a pus capăt seriei de 10 victorii consecutive a lui Berrettini, care a produs titluri consecutive pe zgură la Gstaad și Kitzbuehel.
Pe tabloul feminin, Paula Badosa s-a alăturat iubitului ei, Stefanos Tsitsipas în turul al doilea, după ce a învins-o cu 6-2, 7-5 pe favorita locală din Cincinnati, Peyton Stearns.
Badosa, câștigătoarea de la Washington, va juca în continuare cu Anna Kalinskaya, cap de serie numărul 13, care a revenit cu 1-6, 6-2, 6-3 în fața Katerinei Siniakova.